Thérapie génique des dystrophies rétiniennes

La rétine est une cible parfaite pour la thérapie génique car elle est facilement accessible par des méthodes peu invasives, elle est de petite taille, ce qui permet d’utiliser de faibles doses de vecteurs, et elle est immuno-privilégiée grâce à sa séparation de la circulation systémique par la présence de la barrière hémato-rétinienne. De plus, les dystrophies rétiniennes sont d’excellentes candidates pour la thérapie génique d’une part parce qu’elles sont souvent monogéniques, et d’autre part car elles peuvent être diagnostiquées précocement dans l’évolution de la maladie par des signes cliniques particuliers et progressent lentement vers la cécité, ouvrant ainsi une large fenêtre thérapeutique.

L’objectif de notre travail est de générer et d’utiliser des modèles cellulaires rétiniens de dystrophies rétiniennes pour confirmer l’effet de variants génétiques, étudier la physiopathologie et développer des thérapies innovantes. Pour générer de tels modèles, nous prenons des fibroblastes de peau de patients portant des mutations dans un gène d’intérêt et nous reprogrammons ces cellules en cellules souches pluripotentes induites (iPSc). Ces iPSc spécifiques de maladies sont ensuite différenciées en épithélium pigmentaires ou en organoïdes contenant des photorécepteurs.

Nos modèles concernent plusieurs dystrophies rétiniennes : la choroïdérémie, due à des mutations dans le gène CHM, la rétinite ponctuée albescente, due à RLBP1, le Syndrome de Usher de type 2, due à USH2A, la rétinite pigmentaire autosomique dominante due à NR2E3, ainsi qu’à plusieurs formes cliniques associées à CRX ou ABCA4. En plus de permettre une meilleure corrélation génotype-phénotype, ces modèles servent de base aux preuves de principe de nos études de thérapie, qui comprennent des approches par supplémentation de gène ainsi que par correction ou invalidation d’allèles par édition du génome à l’aide de CRISP/Cas9.

Publications majeures

Sanjurjo-Soriano C et al, Mol Ther Methods Clin Dev. 17:156-173, 2019
Erkilic N et al, Cells 8:1068, 2019
Torriano S et al, Hum Mol Genet. 26:3573-3584, 2017
Cereso N et al, Mol Ther Methods Clin Dev. 1: 14011, 2014
Hippert C et al, Mol Ther. 16: 1372-1381, 2008
Kalatzis V et al, Hum Mol Genet. 13: 1361-1371, 2004
Kalatzis V et al, EMBO J. 20:5940-5949, 2001
Kalatzis V et al, Nature Genet. 15: 157-164, 1997