Impact des polluants environnementaux sur le neuro-développement et la maladie d’Alzheimer (Véronique Perrier)
La contamination de nos ressources en eau potable et de notre alimentation par des polluants environnementaux, tels que les résidus de pesticides et des dérivés de plastiques, est une question majeure de santé publique. La découverte de l’effet « perturbateur endocrinien » engendré par de nombreux pesticides et dérivés chimiques, remettant en cause les principes toxicologiques stipulant que « la dose fait le poison », soulève de nombreuses inquiétudes dans la population. Par ailleurs, des études de dosage des pesticides dans les cheveux ou les fluides biologiques chez l’homme, ont révélé l’ampleur de l’exposition et de la contamination de nos organismes à ces produits.
Contrairement à la maladie de Parkinson, les effets de l’exposition de ces polluants environnementaux dans l’étiologie ou l’aggravation de la maladie d’Alzheimer ne sont pas clairement identifiés d’un point de vue épidémiologique. Des études sur des modèles expérimentaux mimant la contamination sont nécessaires pour comprendre leurs effets et leurs modes d’action.
Nos recherches sont centrées sur les effets des résidus de fongicides(1-2) et des résidus de plastiques sur les marqueurs de la maladie d’Alzheimer en utilisant différents modèles (souris transgéniques, modèles cellulaires). Le rôle potentiel de ces composés dans l’étiologie de la maladie d’Alzheimer, en particulier les cas sporadiques non encore élucidés, est recherché.
Récemment, des travaux menés dans notre groupe sur des souris transgénique J20 (hAPPSw/ind), ont montré une aggravation de l’inflammation astrocytaire et microgliale, ainsi que de l’angiopathie amyloïde vasculaire, lorsque ces animaux sont exposés à un cocktail de 3 antifongiques de la famille des anilinopyrimidines (2). Nous étudions actuellement si des effets similaires se produisent aussi dans d’autres modèles de souris transgéniques.
D’autre part, des facteurs exogènes pourraient être à l’origine de pathologies neurodégénératives au cours du vieillissement, en altérant le développement du cerveau pendant la période fœtale. Nous avons mis en place au laboratoire des modèles de contamination fœtale mère-enfants afin d’étudier les effets de l’exposition in utéro à faibles doses sur le développement du cerveau(3). Des analyses en électrophysiologie sont en cours pour mettre en évidence d’éventuelles modifications de la transmission synaptiques. Des Techniques d’électroporation in utéro et l’utilisation de marqueurs fluorescents « Magic markers » en collaboration avec le Dr K. Loulier, (équipe Corticogenèse, INM, Montpellier), nous permettront d’identifier des déséquilibres potentiels entre les populations neuronales ou gliales dans les différentes structures du cerveau.
Bibliographie
(1) Lafon PA., Imberdis T., Wang Y., Torrent J., Huetter E., Alvarez-Martinez M.T., Chevallier N., Givalois L., Desrumaux C., Liu J. and Perrier V. (2018) Low doses of bioherbicide favour prion aggregation and propagation in vivo. Sci. Rep, 8:8023.
(2) Lafon PA., Wang Y., Arrango-Lievano M., Torrent J., Salvador-Prince L., Mansuy M., Mestre-Francès N., Givalois L., Liu J., Mercader J.V., Jeanneteau F., Desrumaux C. and Perrier V. (2020) Fungicide residues exposure and β-amyloid aggregation in a mouse model of Alzheimer’s disease. Environ Health Perspect, 128(1):17011.
(3) Wang Y., Lafon P.A., Crozet C., Relano gines A., Trousse F., Liu J. and Perrier V. (2020) Prenatal exposure to low doses of anilinopyrimidine fungicides disrupts neurogenesis in neonates and predisposes to the onset of Alzheimer’s disease. Submitted.
Impact des polluants environnementaux sur l'assemblage du peptide Aβ et conséquences pour la maladie d'Alzheimer (Joan Torrent)
Nous nous intéressons à la compréhension des événements moléculaires fondamentaux régissant le mépliement et l'agrégation des protéines en fibres amyloïdes. Chez l’homme, près de 50 protéines différentes ont été identifiées pour former ces assemblages protéiques qui seraient responsables de la pathogenèse de diverses maladies, y compris des troubles neurodégénératifs comme la maladie d'Alzheimer.
Notre recherche vise plus particulièrement à identifier les facteurs environnementaux (polluants) comme des influences externes pouvant affecter le processus amyloïdogène, avec un accent particulier sur ceux ayant un impact sur la morphologie et la neurotoxicité des fibres amyloïdes, ainsi que sur la propagation autocatalytique de ces fibres dans le cerveau.
La raison est que les résidus de polluants sont présents dans tout l'environnement et que l'exposition humaine à ces substances chimiques augmente à un rythme exponentiel. Bien que les connaissances sur les effets néfastes de ces polluants environnementaux sur la santé humaine soient limitées, car difficiles à évaluer et souvent controversées, les problèmes neurologiques à long terme qu'ils peuvent causer sont source d’inquiétudes. Des études épidémiologiques ainsi que des résultats expérimentaux sur les effets des polluants montrent qu'ils pourraient se manifester non seulement par une incidence accrue des maladies neurodégénératives, mais aussi une survenue précoce.
Nous étudions la formation des fibres amyloïdes sous tous les angles, en combinant différentes approches telles que la biochimie et la microscopie, ainsi que des cultures cellulaires et des modèles de souris transgéniques. Comme le traitement des maladies neurodégénératives fait défaut, nos recherches ouvrent ainsi deux stratégies de prévention : i) une stratégie basée sur l'identification des polluants modulant la formation, la structure et l'activité biologique de l'amyloïde ; et ii) une stratégie basée sur la détection précoce des protéines mépliées, en tant que biomarqueur reflétant une exposition précoce à un environnement pollué. Pour ce faire, nous développons des tests d'amplification pour détecter les assemblages de protéines mépliées (oligomères et/ou fibres amyloïdes) par leur capacité à induire l'agrégation de la protéine monomérique dans un mécanisme de propagation de type prion.
