L’AOD, qui constitue le sujet majeur de nos recherches, est caractérisée cliniquement par une perte progressive bilatérale du champ visuel central et des couleurs, et la présence d’une pâleur papillaire au niveau de l’émergence du nerf optique, sans altération de la rétine. A l’examen ophtalmologique, les patients présentent une réduction significative de la couche des fibres du nerf optique, une altération des Potentiels Evoqués Visuels, mais pas d’atteinte de l’éléctro rétinogramme, reflet d’une dysfonction spécifique du nerf optique.

Huit loci responsables d’Atrophie Optique ont été identifiés, 5 pour une forme dominante (OPA1, 3, 4, 5 et 7), 2 pour une forme récessive (OPA6, OPA7 ou ROA1, ROA2) et 1 liée à l’X (OPA2). Actuellement, seul 3 gènes ont été identifiés : OPA1, OPA3 et OPA7 ou TMEM126A, tous codant des protéines ubiquitaires de la membrane interne mitochondriale, comme les protéines ND1, ND4 et ND6, codées par le génome mitochondrial, qui sont mutées dans la NOHL. La convergence de ces localisations inscrit les neuropathies optiques héréditaires au sein des maladies mitochondriales.
OPA1 est le gène majeur, représentant approximativement 80 % des patients non-syndromiques génétiquement diagnostiqués. OPA1 code une dynamine mitochondriale localisée dans l’espace inter-membranaire de la mitochondrie. Des études fondamentales réalisées sur des cellules HeLa et des études pathophysiologiques réalisées sur une collection de fibroblastes de patients montrent que les fonctions d’OPA1 concernent la dynamique du réseau mitochondrial, la maintenance du potentiel de membrane, la respiration, le processus apoptotique et la maintenance du génome mitochondrial. Ces différentes fonctions sont associées à des isoformes singulier d’OPA1, résultant d’épissages alternatifs des exons 4, 4b and 5b. Malgré l’accumulation de connaissances sur les fonctions d’OPA1, nous ne savons toujours pas quelle fonction est limitante et responsable de la mort des CGRs. Ceci étant, chez les patients non syndromiques, comme chez la souris Opa1+/-, le taux d’expression d’OPA1 est systématiquement réduit de 50%, suggérant que l’allèle muté est contre-sélectionné et que l’haplo-insuffisance en OPA1 bien que tolérée dans toutes les cellules du corps (absence de symptôme clinique secondaire chez la plupart des patients), représente le mécanisme central et princeps de la pathophysiologie de l’AOD.

Principales réalisations :

• Identification d’OPA1 comme le gène majeur de l’Atrophie Optique Dominante (AOD, Delettre, 2000 and 2001)
• Localisation d’OPA1 dans la mitochondrie (Olichon 2002)
• Premières caractérisations des fonctions d’OPA1 dans la dynamique mitochondriale, la structure des crêtes et l’apoptose (Olichon, 2003)
• Contribution à la découverte du gène OPA3 dans une AOD + cataracte. (Reynier 2004)
• Contribution à la caractérisation des premiers patients AOD syndromiques (Amati-Bonneau, 2005)
• Caractérisation de la pathophysiologie de l’AOD (Kamei, 2005, Olichon, 2007)
• Caractérisation de la fonction des isoformes d’OPA1 et de leur clivage (Olichon, 2007; Baricault 2007)
• Identification des bases génétiques d’une forme réversible d’AOD (Cornille, 2008)
• Participation à une étude multicentrique de patients AOD syndromiques (Amati-Bonneau, 2008)
• Caractérisation de la fonction d’OPA1 dans la clairance du Calcium dans les cellules ganglionnaires de la rétine (Dayanithi, 2010)
• Caractérisation de l’implication d’OPA1 dans la maintenance du génome mitochondrial (Elachouri, 2011)
• Caractérisation des modèles murins porteurs d’une mutation dans OPA1 (Sarzi, 2012) et Wfs1 (Bonnet en préparation)