Troubles de l'audition et thérapies

Comprendre les déficits auditifs

Notre objectif est de comprendre les voies de signalisation à l’origine de la dégénérescence de l’épithélium neurosensorielle cochléaire suite à des causes extrinsèques (par exemple le bruit ou les médicaments ototoxiques), ou intrinsèques (pathologie mono- ou polygéniques) à l'aide de systèmes modèles spécifiques à la maladie, ainsi que des espèces menacées telles que les mammifères marins.

Mécanismes de l'ototoxicité du cisplatine. L’application de cisplatine sur des explants de cochlée provoque des dommages à l'ADN dans les noyaux des cellules ciliées externes, et l’activation de la voie ATM-Chk2-p53. L'administration systémique d'un inhibiteur de p53 chez la souris protège l’audition, sans compromettre l'efficacité anti-tumorale du cisplatine sur des modèles murins porteurs de xénogreffes de cancer du sein humain. (Benkafarda et al. EMBO Mol Med. 2017).

Vers la prévention des surdités

In fine, notre but est de restaurer l’audition. Nous avons d’ores et déjà la démonstration que certains agents pharmacologiques peuvent être utilisés pour prévenir les pertes auditives liées au bruit et aux médicaments ototoxiques. Ces résultats font, pour certains d’entre eux, l’objet d’essais cliniques avec des sociétés pharmaceutiques. Notre objectif est maintenant d’utiliser la thérapie génique pour remplacer un gène défectueux et de régénérer les cellules ciliées dans des modèles murins de surdité acquise ou génétique.

Voies d'administration. Ce schéma montre les différentes voies d’administration. Les gènes thérapeutiques peuvent être injectés dans la périlymphe à travers un trou dans la cochlée (cochléostomie) ou via la fenêtre ronde. Ils peuvent aussi être injectés dans l’endolymphe via les canaux semi-circulaires (canalostomie) ou via la scala media. L’insert montre l’injection systémique d’AAV9 via la veine superficielle temporale (Wang and Puel, Physiological Review, 2018).

Publications majeures

Benkafadar N et al., Molecular Neurodegeneration, in press
Wang J and Puel JL, Physiol Rev. 98(4):2477-2522, 2018
Benkafadar N et al., EMBO Mol Med. 9(1):7-26, 2017
Morell M et al., J Comp Neurol. 15;523(3):431-48, 2015
Bourien J et al., J Neurophysiol. 112(5):1025-39, 2014

Brevets

WO2017125429 A1: The use of a temporary inhibitor of p53 for preventing or reducing cancer relapse.
WO 2007119098 A3: Methods for the treatment of tinnitus induced by cochlear excitotoxicity.
WO 2005092345 A1: Use of a phenothiazine derivative for preventing and/or treating hearing loss.