Les Projets
- Identification de nouveaux gènes de dystrophies rétiniennes et des neuropathies optiques héréditaires
L’identification des nouveaux gènes, dans les dystrophies rétiniennes et les neuropathies optiques héréditaires, est d’un intérêt majeur pour la compréhension physiopathologique et le diagnostic de ces maladies, pour établir des corrélations phénotypes/génotypes, pour un diagnostic précis et pour l’amélioration du conseil génétique. C’est également une étape indispensable dans le développement de thérapies innovantes et en particulier de la thérapie génique.
Bien que de nombreux gènes responsables aient été découverts dans ces maladies, environ 30 à 40 % des patients n’ont pas de mutations dans les gènes connus. Le but de nos études, à partir de stratégies gène candidat, de cartographie génétique et de séquençage d’exome et de génome, est de découvrir les gènes manquants. Ainsi, nous aurons une représentation plus complète de la génétique et de la physiopathologie de ces maladies, ces données étant nécessaires pour produire des thérapies nouvelles efficaces.
Actuellement, nous criblons de grandes cohortes de patients atteints soit de RP avec hérédité dominante ou récessive autosomique soit de neuropathies optiques héréditaires. Plusieurs nouveaux gènes potentiels sont à l’étude.
- Rôle de la matrice interphotoréceptrice dans les dystrophies maculaires vitelliformes et les rétinites pigmentaires
La rétine, localisée dans la région postérieure de l’œil, est divisée en plusieurs couches aux fonctions spécifiques. Notamment les photorécepteurs (PR) qui permettent de transformer la lumière en signal électrique et l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) qui joue un rôle dans le maintien et la survie des PR. Les interactions entre l’EPR et les PR se font principalement au niveau de la matrice interphotoréceptrice (MIP), matrice qui permet la jonction entre les segments externes des PR et les micovilli apicaux de l’EPR. La MIP est le lieu des échanges de nutriments entre l’EPR et les PR et du transit des rétinoïdes du cycle visuel.
En 2010, des mutations dans le gène IMPG2 (Interphotoreceptor Matrix ProteoGlycan 2) codant SPACRCAN, ont été identifiées chez des patients atteints de RP autosomique récessive. En 2013, nous avons montré que le gène IMPG1 (Interphotoreceptor Matrix ProteoGlycan 1) codant SPACR est responsable de formes dominantes et récessives de dystrophies maculaires vitelliformes (DMV; Manes et al. 2013). Notre groupe a également identifié des mutations dans IMPG2 dans de rares cas de DMV (Meunier et al. 2014). L’implication de SPACR et SPACRCAN dans les RP et les DMV montre le rôle majeur de la MIP dans la physiopathologie rétinienne.
Le projet consiste à déterminer de quelle manière un défaut ou une absence des protéines SPACR et SPACRCAN modifient les propriétés de la MIP pour conduire à l’accumulation de lipofuscine et à la mort des PR.
Publications principales
Olivier G, et al., J Med Genet, 2020-107150, 2020
Manes G, et al., Hum Mol Genet, 26:4367–4374, 2017
Manes G, et al., Mol Vis, 23:198-209, 2017
Meunier I, et al., Hum Mol Genet, 2016
Manes G, et al., Am J Ophthalmol, 159(2):302-14, 2015
Meunier I, et al., Ophthalmology, 121(12):2406-14, 2014
Manes G, et al., PLoS One, 23;9(4), 2014
Manes G, et al., Am J Hum Genet, 93, 571-578, 2013
Bocquet B, et al., Mol Vis, 19:2487-2500, 2013
Hamel C, et al., Am J Ophthalmol, 147, 609-620, 2009
Delettre C, et al., Nat Genet, 26, 207-210, 2000
Collaborations
- Centre National de Référence Maladies Rares de Montpellier Maolya : I. Meunier, C. Blanchet, A. Roubertie
- Consortium Européen Dystrophies Rétiniennes : C. Ayuso (Espagne), S. Banfi (Italie), F. Cremers (Pays Bas), C. Inglehearn (Grande Bretagne), B. Leroy (Belgique), C. Rivolta (Suisse), D. Sharon (Israël), B. Wissinger (Allemagne).
- Centres de Référence national français pour les dystrophies rétiniennes : S. Defoort-Dhellemmes (Lille), H. Dollfus (Strasbourg), J. Kaplan (Paris), J. Sahel (Paris), M. Weber (Nantes), X. Zanlonghi (Nantes).
- Département de génétique médicale, maladies rares et médecine personnalisée, CHU de Montpellier : T. Guignard
Financements
